TORAY - все для гемодиализа и лечения сепсиса

Колонка для экстракорпоральной гемоперфузии TORAYMYXIN PMX-20R

TORAYMYXIN Cтруктура волокна сопряженного с полимиксином В, PMX-F и волокно абсорбента, сделано из полимиксина B, cвязанным c альфа-хлороацетоамидметиладом и сопряженное волокно полипропиленом и полистирином. Полипропилен сплетают в композиционные волокна для устойчивости. Полимиксин В известен как нейтрализатор различных биологических воздействий эндотоксина. Однако, полимиксин B активирует в крови стимуляцию нефротоксина и неуротоксина. Тогда PMX-F предназначен для адсорбции эндотоксинов в крови, без участия полимиксина B, используя сопряженный полимиксин B, как связующее. Способность адсорбцирующего вещества быть высоким, т.к. PMX-F имеет большую сорбционную поверхность, по сравнению с маленьким диаметром 30-40 высокой пористости.

1. О значении выведения эндотоксина из крови

Несмотря на прогресс интенсивной терапии и развитие инновационной терапии сепсис до сих пор остается осложнением, представляющим угрозу жизни и основной причиной смертности в отделениях хирургии и интенсивной терапии. Эндотоксин представляет собой один из компонентов стенки клетки грамотрицательной бактерии. Он распространяется по системе кровообращения через источники инфекции и/или через пищеварительный тракт вместе с бактериями. На сегодняшний день эндотоксин считается сильным патогенным веществом, выступающим в качестве основной причины сепсиса, септического шока и последующего отказа нескольких внутренних органов.

Эндотоксин распространяется в потоке крови и способствует активации моноцитов и макрофагов. В результате освобождаются медиаторы, в том числе цитокины, и создаются благоприятные условия для вызванного инфекцией системного воспаления. Эндотоксин является пусковым механизмом высвобождения цитокинов и медиаторов. Считается, что воздействие на эндотоксин и его скорейшее выведение из организма являются важнейшими задачами при лечении сепсиса. схема

2. Описание продукта

2-1. Структура иммобилизированного волокна полимиксина В (PMX-F)

PMX-F представляет собой волокнистый адсорбент изготовленный из полимиксина В, связанного ковалентно с α-хлороацетоамидеметлированным полистереном и полипропиленовым сопряженным волокном (Рис. 1). Полипропилен вплетен в композитное волокно для усиления (Рис. 2). Полимиксин В известен своей способностью нейтрализовать различную биологическую активность эндотоксина связыванием липида А, который является активным центром эндотоксина. Однако попадание полимиксина В в кровь провоцирует нефротоксичность и нейротоксичность. PMX-F был разработан для адсорбции эндотоксина из крови без освобождения полимиксина В, для чего в качестве лиганда применяется ковалентно иммобилизированный полимиксин В. Ожидается, что способность к поглощению эндтоксина окажется на высоком уровне, так как волокно PMX-F при малом диаметре (30-40 µm) и высокой пористости (Рис. 2) имеет большую площадь поверхности.
Диаграмма строения Тореймиксина Волокна PMX-F через электронный микроскоп

2-2. Лабораторные испытания способности PMX-F к поглощению эндотоксина

Раствор бычьей сыворотки крови, содержащий эндотоксин (E.coli 0111:B4W липополисахарид) был приготовлен в концентрации 10 нг/мл и выдерживался в PMX-F в течение 120 минут при температуре 37 градусуов по Цельсию. Через два часа были проведены замеры концентрации остатков эндотоксина. Детоксикация эндотоксина происходила только в PMX-F и сравнивалась с неиммобилизированным волокном полимиксина В (Рис. 3).
Лабораторный тест по детоксикации эндотоксина

2-3. Структура колонки для выведения эндотоксина (TORAYMYXIN)

Toraymyxin

TORAYMYXIN - содержащий колонку PMX-F, используемую для выведения эндотоксина из организма. Как показано на Рис. 4, адсорбирующее вещество помещается в колонку. Иммоблизированное волокно полимиксина В вплетается в ткань, наматываемую на центральную трубку (Рис. 5). Центральная трубка имеет отверстия в стенках и устанавливается посередине колонки. Кровь через отверстия в трубке распределяется в радиальных направлениях. Поперечный срез вязаной ткани наглядно показывает структуру композитного волокна (Рис. 6).

2-4. Лабораторные испытания зависимости способности TORAYMYXIN поглощать эндотоксин от условий рециркуляции

Способность поглощения эндотоксина была проверена в ходе перфузии содержащую эндотоксин бычьей сыворотки, (Рис.7), и водного раствора (Рис. 8), соответственно. Контрольная колонка содержала волокно-носитель неиммобилизированного полимиксина В. Обе колонки показали способность к адсорбции из водного раствора. Однако в ходе проведения перфузии бычьей сыворотки только TORAMYXIN адсорбировал эндотоксин. Полученные результаты свидетельствуют о том, что лишь некоторые адсорбенты, такие, как TORAMYXIN, способны поглощать эндотоксин из содержащих множество различных компонентов растворов, сходных по составу с человеческой кровью.
Удаление эндотоксина

3. Эксперимент на собаке, в организм которой введен эндотоксин

3-1. Методика

Диаграмма гемосорбции - эксперимент с собакой

Модель эндотоксинного шока была создана путем внутривенного введения эндотоксина в количестве 0,75 мг/килограмм веса в переднюю лапу дворняги (весом около 10 кг) в течение одного часа. Адсорбция эндотоксина осуществлялась в течение двух часов при скорости кровотока 80 мл/мин путем прямой гемосорбции на участке между бедренной артерией и бедренной веной. В качестве антикоагулянта постоянно вводился гепарин (Рис. 9).

3-2. Результат

TORAMYXIN применялся при лечении четырнадцати собак, а для лечения других десяти собак был использована контрольная колонка. Между двумя группами наблюдалась значительная разница в показателях выживаемости. (Методика Каплана-Мейера/Kaplan-Meier method). Индекс выживаемости был выше в группе, в которой был применен TORAMYXIN (Рис. 10).
Выживаемость собак

4. Результаты клинических испытаний

4-1. Методика (Рис. 11)

Новое применение при септическом шоке

В бедренную или подключичную артерию вставлялся двухпросветный катетер. Кровь забиралась из вены и возвращалась в нее (вено-венная гемосорбция). Скорость кровотока составляла 80 - 120 мл/мин. Продолжительность составляла два часа. В качестве антикоагулянта применялся гепарин или нафамостат меситата (ингибитор протеолитического фермента производства Toril Pharmaceuticals Co.,) с дозировкой 40 - 60 ед./кг, 20 - 40 мг болюсная инъекция, затем постоянная доза составляла 40 - 60 ед./кг, 30 - 40 мг/час, соответственно.

4-2. Пациенты и их основные заболевания

В испытаниях участвовали 42 пациента (с которыми было проведена в общей сложности 61 процедура гемосорбции), из них 33 мужчины и 9 женщин, средний возраст которых составил 61,4 года. Как видно из Табл. 1, при повторяемости основных заболеваний во многих случаях наблюдалось образование неоплазмы. Характеристики инфекции приведены в Табл. 2.
Таблица 1. Данные о пациентах
Средний возраст 61,4 года (18 - 84 года)
Пол Муж. : жен. = 33:9
Основные заболевания  
Новообразования 22 пациента
Коллагеноз 3 пациента
Сахарный диабет 2 пациента
Цирроз печени 2 пациента
Нарушение кровообращения 11 пациентов
Респираторные заболевания 4 пациента
Субарахноидальное кровоизлияние 4 пациента
Послеоперационные осложнения 19 пациентов
Травмы 9 пациентов


Таблица 2. Характеристики инфекции
Грамотрицательные бактерии 25
Грамположительные бактерии 8
Не определено 9
Брюшная полость 19
Дыхательная система 8
Желчные протоки 2
Сердечно-сосудистая система 5
Центральная нервная система 3
Прочее 5

4-3. Концентрация эндотоксина

изменение концентрации эндотоксина У пациентов с уровнем эндотоксина в крови перед процедурой, равным или более 9,8 пг/мл, средний уровень после 50-кратной гемосорбцией составил 85,0 ± 27,2 пг/мл. Содержание эндотоксина заметно снизилось до 57 ± 28,4 пг/мл после двухчасовой процедуры (n = 50; р < 0,01), а на следующий день этот показатель снизился до 28,2 ± 4,4 пг/мл (n = 23; p < 0,01). Концентрация эндотоксина замерялась с помощью специального лимул-хромогеничного теста, при котором используется новый допроцедурный метод с применением хлорной кислоты. (Рис. 12).

4-4. Улучшение показателей кровяного давления

В 7 случаях септического шока отмечалось систолическое кровяное давление менее 90 mmHg. Кровяное давление значительно выросло после проведения гемосорбции (p < 0,01) с 75 ± 3,0 до 85 ± 4,8 mmHg на следующий день (P < 0,01. В 28 проведенных процедурах, в ходе которых давление поддерживалось с помощью вазопрессорной инфузии, средний показатель кровяного давления значительно вырос со 125 ± 4,7 mmHg до процедуры до 133 ± 9,4 mmHg после процедуры (p < 0,05) (Рис. 13). После улучшения гемодинамических показателей на следующий день после проведения прямой гемоперфузии была снижена дозировка допамина у 8 пациентов, а у 6 пациентов допамин был отменен. У 14 из 28 пациентов (54%) применение вазопрессанта было снижено или прекращено (Рис. 14).
Изменение АДЭффект улучшения гемодинамики

4-5. Уменьшение общего сосудистого сопротивления (ОСС)

В 29 случаях при показателях ОСС перед процедурой гемосорбции равных или менее 1000 дин · s · cm-5, ОСС был равен 670. Сразу после гемоперфузии этот показатель до 787 дин. (p < 0,01) (Рис. 15).
Изменение общего периферического сопротивленияУдаление эндотоксина и результаты

4-6. Взаимосвязь между уровнем эндотоксина и исходом лечения

Полиорганная недостаточность и прогноз 37 пациентов с эндотоксимией были включены в группу лечения с применением TORAYMYXIN. Другие 34 пациента, проходивших курс обычного лечения в тех же условиях, но без примения TORAYMYXIN, составили контрольную группу. У пациентов первой группы были зафиксировано намного более тяжелое развитие заболевания, как с точки зрения стадии сепсиса, так и с точки зрения количества отказавших органов. При этом показатели выживаемости (54%) оказались значительно выше, чем в контрольной группе (38%) (p < 0,05) (Табл. 3). Эффективность применения TORAYMYXIN наблюдалась даже у пациентов с 4 и более отказавшими органами (Рис. 17).











Таблица 3
  Лечение с применением TORAYMYXIN Обычное лечение (M ± SE)
Отказ органов 3,8 ± 0,3 3,1 ± 0,2 P < 0,05
Индекс тяжести сепсиса 46,2 ± 3,2 39,1 ± 2,7 P < 0,05
Выживаемость (%) 54 (20/37) 38 (13/34) P < 0,05

Эндотоксин (endotoxin)

Бактериальный эндотоксин является постоянным структурным компонентом наружной клеточной стенки грамотрицательных бактерий. По структуре это липополисахарид. Он состоит из длинной цепи жирной кислоты (липид А), соединенной с сахарной цепью, которые одинаковы у всех грамотрицательных бактерий. К сердцевине сахарной цепи прикреплена вариабельная углеводная цепочка (О-антиген). О-антиген уникален для каждой бактерии и определяет ее серотип. Высвобождение эндотоксина происходит при разрушении стенок бактерий. Освобожденный эндотоксин проникает в различные жидкие среды организма (кровь, спинномозговая жидкость, бронхиальная слизь, моча). Но именно возникающая эндотоксемия приводит к различным патофизиологическим эффектам, ухудшающим состояние и, в значительной мере, определяющим тяжесть клинического состояния больного. Его биологическая активность обусловливает тяжелые осложнения грамотрицательных инфекций.

Эндотоксин обладает обширным набором патогенных (зловредных) качеств, которые проявляют себя только тогда, когда его концентрация в общем кровотоке превышает физиологически допустимые нормы и/или при недостаточности антиэндотоксинового иммунитета. Наиболее частым клиническим проявлением эндотоксиновой агрессии является лихорадка (эндотоксин эксклюзивный носитель пирогенности). Наиболее частыми причинами эндотоксиновой агрессии являются кишечные дисбактериозы, хронический стресс, болезни печени и почек, острые вирусные заболевания. Т.е. те патологические процессы, которые влекут за собой гибель кишечной микрофлоры, которая сопровождается освобождением большего количества эндотоксина в кишечнике (или очаге воспаления), повреждением кишечного и печеночного барьеров и недостаточностью выделительной функции почек (основоного эндотоксин-выводящего органа). Эндотоксиновая агрессия является фактором, способствующим развитию и/или прогрессированию подавляющего большинства хронических заболеваний человека, от гриппа и аллергозов, до онкозаболеваний и атеросклероза; многие эндотоксины вырабатываются грамотрицательными бактериями.

Техническое задание на устройство удаления и нейтрализации эндотоксина Toraymyxin (русск) [68.2 кб] Скачать техническое задание 68.2 кб

Toraymyxin PMX используется для прямой гемосорбции в лечении сепсиса и септического шока, вызванного грамотрицательными бактериями, у больных в следующих состояниях:

Предназначен для удаления нейтрализации эндотоксина из циркулирующей крови.

Колонка содержит волокна в количестве 56 ∓ 3 г. (сухой вес) и обладает вместимостью крови объемом 135 ∓ 5 мл. Параметры и структура колонки следующие:

Для проведения лечения с использованием PMX необходимо следующее дополнительное оборудование:

Анализ активности эндотоксина - Септический эндотоксин


Вы можете скачать:
инструкцию по применению колонки для экстракорпоральной гемоперфузии TORAYMYXIN PMX (рус.) Скачать инструкцию 273 кб
видеоролик по проведению процедуры гемосорбции на VMX (eng.) [размер zip-архива 961мб] Скачать видеоролик 961мб